塞來昔布膠囊

塞來昔布膠囊說明書

請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

【藥品名稱】
通用名稱：塞來昔布膠囊
英文名稱：Celecoxib Capsules
漢語拼音：Sailaixibu Jiaonang
【成份】本品主要成份為塞來昔布，其化學(xué)名稱為：4-[5-(4- 甲苯基)-3-(三氟甲基)- 1 氫- 1-吡唑- 1-基]苯磺酰胺
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C17H14F3N3O2 S
分子量：381.38
【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色顆粒和粉末。
【適應(yīng)癥】

塞來昔布適用于：
1）用于緩解骨關(guān)節(jié)炎（OA）的癥狀和體征。
2）用于緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的癥狀和體征。
3）用于治療成人急性疼痛（AP）。
4）用于緩解強直性脊柱炎的癥狀和體征。
【規(guī)格】0.2g
【用法用量】
在決定使用塞來昔布前，應(yīng)仔細(xì)考慮塞來昔布和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo)，在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量(見【注意事項】-警告)。
骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，根據(jù)個體情況決定塞來昔布治療的最低劑量。進食的時間對此使用劑量沒有影響。
骨關(guān)節(jié)炎 ：塞來昔布治療骨關(guān)節(jié)炎的劑量為 200mg ，每日一次口服或 100mg ，每日兩次口服。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 ：塞來昔布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的劑量為 100mg 至 200mg ，每日兩次口服。
急性疼痛 ：治療急性疼痛的劑量為第 1 天首劑 400mg ，必要時，可再服 200mg；隨后根據(jù)需要，每 日兩次，每次 200mg。
強直性脊柱炎 ：本品治療強直性脊柱炎的劑量為每日 200mg，單次服用(每日一次)或分次服用(每日 兩次) 。如服用 6 周后未見效，可嘗試每日 400mg 。如每日 400mg 服用 6 周后仍未見效，應(yīng)考慮選擇其他治療方法。
特殊人群
肝功能不全患者：中度肝功能損害患者(Child-Pugh B 級)劑量應(yīng)減少大約 50% 。不建議重度肝 功能損害患者使用塞來昔布(見【藥代動力學(xué)】－特殊人群)。
【不良反應(yīng)】
據(jù)國外文獻報道：
以下不良反應(yīng)在說明書的其他部分更加詳細(xì)地論述：
•   心血管血栓事件（見【注意事項】）
•   胃腸道出血、潰瘍和穿孔（見【注意事項】）
•   肝臟毒性（見【注意事項】）
•   高血壓（見【注意事項】）
•   心力衰竭和水腫（見【注意事項】）
•   腎毒性和高鉀血癥（見【注意事項】）
•   過敏性反應(yīng)（見【注意事項】）
•   嚴(yán)重皮膚反應(yīng)（見【注意事項】）
•   血液學(xué)毒性（見【注意事項】）
臨床試驗經(jīng)驗
由于臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰 當(dāng)?shù)摹６遗R床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。但是，臨床試驗中的不良反應(yīng)信息確實可以為識別不良事件與藥物使用的相關(guān)性及估計其發(fā)生率提供參考。

在上市前臨床對照研究中，已有大約 4250 例骨關(guān)節(jié)炎患者，2100 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和 1050 例術(shù)后疼痛患者接受塞來昔布治療。超過 8500 例患者接受的每日總劑量達 200mg(100mg 每日兩次 或 200mg 每日一次)或更高，包括 400 多例患者接受每日總劑量達 800mg(400mg 每日兩次) 。約有 3900 例患者接受上述劑量 6 個月或 6 個月以上，其中約 2300 例患者達一年或一年以上，124 例長達 2 年或 2 年以上。
上市前的關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件 ：
在涉及安慰劑或陽性藥物對照的臨床研究中，不良事件導(dǎo)致的停藥率在塞來昔布膠囊組是 7. 1% ，在安慰劑組為 6. 1% 。塞來昔布組最常見的因不良事件而停藥的原因是消化不良和腹痛(在接 受塞來昔布治療的患者中分別為 0.8%和 0.7%) 。安慰劑組 0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也為 0.6%。
關(guān)節(jié)炎對照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率>2%的不良事件表 1 顯示了在骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進行的 12 項含安慰劑和/或陽性藥物對照的臨床 研究中所有塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率>2%的不良事件(不論是否與治療有因果關(guān)系)。由于這 12 項 試驗的研究期限不同，這些試驗中的患者服用藥物的時間不同，所以從這些百分?jǐn)?shù)中不能得到累積發(fā)生率。

表 1：上市前的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率>2％的不良事件

以下為不論是否與治療有因果關(guān)系，發(fā)生率小于 2%(0.1-1.9%)的不良事件(患者服用塞來昔布膠囊 100-200 mg 每日兩次或 200 mg 每日一次)。
胃腸道系統(tǒng)：便秘、憩室炎、吞咽困難、噯氣、食道炎、胃炎、胃腸炎、胃食管反流、痔瘡、裂孔 疝、黑便、口干、口腔炎、里急后重、牙病、嘔吐。
心血管系統(tǒng)：高血壓加重、心絞痛、冠狀動脈病變、心肌梗死。
全身性：超敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)、乏力、胸痛、囊腫、全身水腫、面部水腫、疲勞、發(fā)熱、潮熱、感 冒樣癥狀、疼痛、周圍疼痛。
免疫系統(tǒng)疾?。簡渭冃园捳睢畎捳?、細(xì)菌感染、真菌感染、軟組織感染、病毒感染、念珠菌病、 生殖器念珠菌病、中耳炎。
中樞周圍神經(jīng)系統(tǒng)：腿痙攣、張力亢進、感覺減退、偏頭痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、感覺異常、眩暈。
女性生殖系統(tǒng)：乳腺纖維腺瘤、乳房腫瘤、乳房痛、痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、陰道出血、陰道炎。 男性生殖系統(tǒng)：前列腺疾病。
聽力和前庭：耳聾、聽力失常、耳痛、耳鳴。
心率和心律：心悸、心動過速。
肝膽系統(tǒng)：肝酶升高（包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高）。  代謝和營養(yǎng)：尿素氮(BUN)升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖癥、 低鉀血癥、非蛋白氮增高、肌酐增高、堿性磷酸酶增高、體重增加。
肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、骨病、意外骨折、肌痛、頸項強直、滑膜炎、腱炎。 血小板(出凝血)：淤癍、鼻出血、血小板增多。
精神病學(xué)：厭食、焦慮、食欲增強、抑郁、神經(jīng)質(zhì)、嗜睡。
血液系統(tǒng)：貧血。
呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、支氣管痙攣、支氣管痙攣惡化、咳嗽、呼吸困難、喉炎、肺炎。
皮膚及其附屬器：脫發(fā)、皮炎、指甲病變、光敏反應(yīng)、瘙癢癥、紅斑皮疹、斑丘疹、皮膚病變、皮 膚干燥、多汗、蕁麻疹。
給藥部位病變：蜂窩組織炎、接觸性皮炎、注射部位反應(yīng)、皮膚結(jié)節(jié)。
特殊感覺：味覺錯亂。
泌尿系統(tǒng)：蛋白尿、膀胱炎、排尿困難、血尿、尿頻、腎結(jié)石、尿失禁、泌尿道感染。 視力：視覺模糊、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、眼睛痛、青光眼。
以下為不論是否與治療有因果關(guān)系 ，發(fā)生率<0.1%的其它罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng) ：在服用塞來昔布患 者中 ，下列嚴(yán)重不良事件極少發(fā)生。

心血管系統(tǒng)：暈厥、充血性心衰、室顫、肺栓塞、腦血管意外、外周壞疽、血栓性靜脈炎。 胃腸道系統(tǒng)：腸梗阻、腸穿孔、胃腸道出血、結(jié)腸炎出血、食道穿孔、胰腺炎、腸閉塞。
全身性 ：膿毒血癥、猝死。
肝膽系統(tǒng)：膽石癥。
血液和淋巴系統(tǒng)：血小板減少癥。
神經(jīng)系統(tǒng)：共濟失調(diào)、 自殺(見【藥物相互作用】-華法林)。
腎臟：急性腎衰。
長期、安慰劑對照腺瘤息肉預(yù)防研究中的不良反應(yīng)：
在 APC(塞來昔布預(yù)防腺瘤試驗)和 PreSAP(自發(fā)息肉狀腺瘤預(yù)防試驗)兩項臨床研究中，塞來昔 布用量為 400mg/日至 800mg/日，用藥時間長達 3 年。（見特別研究-腺癌息肉預(yù)防研究）部分不良反應(yīng)的發(fā)生率高于上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究(治療持續(xù) 12 周；參見塞來昔布上市前的 關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件) 。對比上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究，塞來昔布治療發(fā)生率較高的

不良反應(yīng)如下：

在長期腺瘤息肉預(yù)防研究中，塞來昔布治療組以下不良反應(yīng)的發(fā)生率在>0. 1%且<1% ，高于安 慰劑組。同時，這些不良反應(yīng)在上市前的關(guān)節(jié)炎對照研究中未被報道，或在長期安慰劑對照的腺瘤息肉預(yù)防研究中發(fā)生頻率更高。
神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦梗塞。
眼異常：玻璃體飛蛾癥、結(jié)膜出血。
耳及迷路異常：迷路炎、聽覺減退。
心臟異常：不穩(wěn)定性心絞痛、主動脈瓣關(guān)閉不全、竇性心動過緩、心室肥厚。
血管異常：深靜脈血栓。
生殖系統(tǒng)和乳腺異常：卵巢囊腫。
實驗室檢查異常：血鉀升高、血鈉升高、血睪酮降低。
損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥：上髁炎、肌腱斷裂。
胃腸道異常 ：排便次數(shù)增加。
上市后經(jīng)驗

下述為塞來昔布批準(zhǔn)上市后在使用過程報告的不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)來自于人數(shù)不定的人群
自發(fā)報告，因此并不總是能夠可靠地估計其發(fā)生頻率或確定與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
心血管系統(tǒng) ：血管炎、深靜脈血栓。
全身性 ：過敏樣反應(yīng)、血管性水腫。
肝膽系統(tǒng) ：肝壞死、肝炎、黃疸、肝衰竭、膽汁淤積、膽汁淤積性肝炎。
血液和淋巴系統(tǒng) ：粒細(xì)胞缺乏癥、再生障礙性貧血、全血細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥。 代謝 ：低血糖、低鈉血癥。
神經(jīng)系統(tǒng) ：無菌性腦膜炎、味覺喪失、嗅覺喪失、致死性顱內(nèi)出血。
腎臟 ：間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、微小病變、低鈉血癥。
精神 ：幻覺。
塞來昔布長期關(guān)節(jié)炎安全性研究(CLASS)中的安全性數(shù)據(jù)：
血液系統(tǒng)的事件：
在該項研究中，服用塞來昔布 400 mg 每日兩次(分別是骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎推薦劑量的 4  倍和 2 倍)的患者通過復(fù)查確定有臨床意義的血紅蛋白降低(>2g/dL)的發(fā)生率低于服用雙氯芬酸 75 mg 每日兩次或布洛芬 800mg 每日三次的患者，分別為 0.5% 、1.3%和 1.9% 。無論是否同時服用阿 司匹林，塞來昔布不良事件的發(fā)生率均較低 (見【藥理毒理】-血小板)。
退出研究/嚴(yán)重不良事件(SAE)：
第 9 個月服用塞來昔布、雙氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件(AE)退出研究的 Kaplan-Meier 累積率分別為 24% 、29%和 26% 。三個治療組之間嚴(yán)重不良事件(例如：導(dǎo)致住院、威脅生命或其他的有醫(yī)學(xué)意義的情況)的發(fā)生率，無論是否與藥物有因果關(guān)系均無差異，分別為 8% 、7%和 8%。
強直性脊柱炎研究中觀察到的不良事件：
在安慰劑和陽性對照的強直性脊柱炎研究中，共有 378 例患者接受塞來昔布治療。研究中藥物 劑量最高達 400mg 每日一次。在強直性脊柱炎研究中報告的不良事件類型與骨關(guān)節(jié)炎/類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究中報告的相似。
鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中的不良事件：
在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中大約有 1700 例患者接受塞來昔布治療?？谇皇中g(shù)后疼痛研究中的所有患 者接受單劑量研究藥物。在原發(fā)性痛經(jīng)和骨科手術(shù)后疼痛研究中使用塞來昔布的劑量最高達 600mg/ 天。在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中不良事件的類型與關(guān)節(jié)炎研究中報道的相似。在口腔手術(shù)后疼痛研究中唯
一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎(干槽癥)。
【禁忌】
本品禁用于對塞來昔布或藥物中其它任何一種成分過敏（例如，過敏性反應(yīng)以及嚴(yán)重皮膚反應(yīng)）
者。
塞來昔布不可用于已知對磺胺過敏者。
塞來昔布不可用于服用阿司匹林或其他包括其他環(huán)氧化酶-2(COX-2)特異性抑制劑在內(nèi)的 NSAIDs 后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或其他過敏型反應(yīng)的患者。在這些患者中已有NSAIDs誘發(fā)的嚴(yán)重的(有 時是致命的)過敏樣反應(yīng)報道(見【注意事項】)。
塞來昔布禁用于冠狀動脈旁路搭橋(CABG)手術(shù)(見【注意事項】-警告)。

塞來昔布禁用于有活動性消化道潰瘍/出血的患者。
塞來昔布禁用于重度心力衰竭患者。
【注意事項】
警告
心血管血栓性事件
針對多種 COX-2 選擇性和非選擇性 NSAID 的臨床試驗（最長達三年）表明，服用這類藥物可 增加嚴(yán)重心血管血栓性事件，包括心肌梗死和卒中的風(fēng)險，其風(fēng)險可能是致命的。根據(jù)已有的數(shù)據(jù)， 尚不明確對于所有 NSAID ，發(fā)生心血管血栓事件的風(fēng)險是否相似。無論患者是否患有已知心血管 疾病或具有心血管疾病的風(fēng)險因素，他們使用 NSAID 后出現(xiàn)的嚴(yán)重心血管血栓事件相對于基線的 增加似乎是相似的。但是，對于患有已知心血管疾病或具有心血管疾病風(fēng)險因素的患者，由于他們 的基線發(fā)生率相對增加，因此極度嚴(yán)重心血管血栓事件的絕對發(fā)生率更高。一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)， 嚴(yán)重心血管血栓事件的這種風(fēng)險升高最早在治療的第一周就開始出現(xiàn)。當(dāng)以更高劑量給藥時，觀察到的心血管血栓事件風(fēng)險相應(yīng)增加。
在 APC(塞來昔布預(yù)防腺瘤)試驗中，與安慰劑相比，塞來昔布 400mg 每日兩次和塞來昔布 200mg 每日兩次治療組的心血管病死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點的風(fēng)險增加約 3 倍。與安慰劑治療組相比，兩個塞來昔布劑量組復(fù)合終點風(fēng)險的增加主要是由心肌梗死發(fā)生率增加所致。
開展了一項名為 “ 比較塞來昔布與布洛芬或萘普生綜合安全性的前瞻性隨機評價 （PRECISION）”的隨機對照試驗，旨在評估 COX-2 抑制劑塞來昔布與非選擇性 NSAID 萘普生和 布洛芬的相對心血管血栓形成風(fēng)險。在抗血小板研究協(xié)作組（APTC）的復(fù)合終點（由心血管病死 亡（包括出血性死亡）、非致死性心肌梗死和非致死性卒中組成）方面，塞來昔布 100mg 每日兩次不劣于萘普生 375 - 500mg 每日兩次和布洛芬 600 - 800mg 每日三次。
為了使接受 NSAID 治療的患者發(fā)生心血管不良事件的潛在風(fēng)險最小化，應(yīng)盡可能在最短治療 時間內(nèi)使用最低有效劑量。即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)在整個治療過程中對此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管事件的癥狀及其應(yīng)對措施。
尚沒有一致性的證據(jù)證明，同時服用阿司匹林可以削減因使用 NSAIDs 而增加的發(fā)生嚴(yán)重心血 管血栓性事件的風(fēng)險。同時使用阿司匹林和一種 NSAID ，如塞來昔布，將增加嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險(見胃腸道影響- 胃腸道潰瘍 ，出血和穿孔的風(fēng)險)。
冠狀動脈旁路搭橋(CABG)手術(shù)后狀態(tài)
在兩項大規(guī)模的、對照的臨床試驗中使用另一種 COX-2 選擇性 NSAID 治療 CABG 手術(shù)后前 10-14 天的疼痛，發(fā)現(xiàn)心肌梗死和卒中的發(fā)生率增加 。NSAID 禁用于冠狀動脈旁路搭橋手術(shù)
(CABG)(見【禁忌】)。由于缺乏對血小板的作用，塞來昔布不能作為阿司匹林的替代品用于預(yù)防心血管血栓栓塞性疾病。因為塞來昔布不會抑制血小板凝集，因此不應(yīng)該停用抗血小板治療藥物(例如乙酰水楊酸)。
心肌梗死后患者
在丹麥國家登記研究中執(zhí)行的觀察性研究表明，在心肌梗死后使用 NSAID 治療的患者發(fā)生心 肌再梗塞和心血管相關(guān)死亡的風(fēng)險以及在治療第一周開始的全因死亡率均有增加。同一隊列中，接受NSAID 治療的患者在心肌梗死后第一年的死亡發(fā)生率為20/100 患者年，與之相比，不接受NSAID

治療的患者的死亡發(fā)生率為 12/100 患者年。盡管在心肌梗死第一年后的絕對死亡發(fā)生率有所下降，但在接下來至少四年隨訪期間，NSAID 使用者的相對死亡風(fēng)險仍增加。
避免對近期出現(xiàn)心肌梗死的患者使用塞來昔布，除非預(yù)期獲益超過心血管血栓事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險。如果對近期出現(xiàn)心肌梗死的患者使用了塞來昔布，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)心肌缺血的體征。
胃腸道出血、潰瘍和穿孔
NSAID（包括塞來昔布）會引發(fā)嚴(yán)重胃腸道(GI)不良事件，其中包括發(fā)生在食管、胃、小腸或 大腸的炎癥、出血、潰瘍和穿孔，這些不良反應(yīng)均可致命。在接受塞來昔布治療的患者中，這些嚴(yán) 重不良事件可以出現(xiàn)在任何時候，可以伴有或不伴有警示癥狀。每 5 例接受 NSAID 治療發(fā)生嚴(yán)重 上消化道不良事件的患者中僅有 1 例會出現(xiàn)癥狀。在接受 3-6 個月治療的患者中，有大約 1%因 NSAID 而出現(xiàn)上消化道潰瘍、顯性出血或穿孔；而在接受一年治療的患者中，有大約 2%-4%出現(xiàn)這些事件。但是，即使是 NSAID 短期治療也不是沒有風(fēng)險。
胃腸道出血、潰瘍和穿孔的風(fēng)險因素
既往有消化性潰瘍和/或胃腸出血史的患者，使用 NSAID 發(fā)生胃腸道出血的風(fēng)險比沒有這些風(fēng) 險因素的患者高 10 倍以上。其他增加使用 NSAID 治療的患者胃腸道出血風(fēng)險的因素包括：長期使 用 NSAID 治療；同時應(yīng)用口服皮質(zhì)激素、阿司匹林、抗凝劑或選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)； 吸煙；飲酒；年老；以及總體健康狀況差。大多數(shù)關(guān)于致死性胃腸道事件的上市后報告都來自于老年患者或身體衰弱的患者。除此之外，晚期肝病和/或凝血疾病患者的胃腸道出血風(fēng)險也會增加。
在 CLASS 中，所有患者在第 9 個月復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率為 0.78% ，低劑量阿司匹林 組為 2. 19%。第 9 個月時，年齡大于和等于 65 歲患者的發(fā)生率為 1.40% ，同時服用阿司匹林的發(fā)生率為 3.06%。
使 NSAID 治療患者的胃腸道風(fēng)險最小化的策略 ：
• 盡可能在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量。
• 避免一次給予一種以上 NSAID。
• 避免對風(fēng)險較高的患者用藥，除非預(yù)期的治療益處大于出血增加的風(fēng)險。
對于這些患者以及活動性胃腸道出血患者，考慮使用 NSAID 之外的替代療法。
• 在 NSAID 治療期間，對胃腸道潰瘍和出血的癥狀和體征保持警惕。
• 如果懷疑發(fā)生嚴(yán)重胃腸道不良事件，應(yīng)迅速開始評價和治療，并停用塞來昔布直至嚴(yán)重胃腸道不 良事件消退。
• 在同時使用低劑量阿司匹林來預(yù)防心臟病時，應(yīng)更嚴(yán)密地監(jiān)測患者是否出現(xiàn)胃腸道出血跡象（見 【藥物相互作用】） 。
肝臟毒性
在臨床試驗中，有大約 1%接受 NSAID 治療的患者報告 ALT 或 AST 升高（至少為正常值上限 [ULN]的 3 倍）。此外，罕有病例報告嚴(yán)重肝損傷（有時是致命性），包括暴發(fā)性肝炎、肝壞死和肝衰竭。
在使用 NSAID（包括塞來昔布）治療的患者中，最高有 15%的患者可能出現(xiàn) ALT 或 AST 升高（小于 3 倍正常值上限[ULN]）。

在塞來昔布的對照臨床研究中，肝臟相關(guān)酶的臨界升高(大于或等于正常值上限的 1.2 倍且小于 3 倍)的發(fā)生率，在塞來昔布治療組為 6% ，安慰劑組為 5%；出現(xiàn)顯著的 ALT 或 AST 的升高，在塞
來昔布治療組約為 0.2% ，而安慰劑組為 0.3%。告知患者預(yù)示肝臟毒性反應(yīng)的癥狀和體征（如：惡心、疲勞、嗜睡、腹瀉、瘙癢、黃疸、右上 腹觸痛和“感冒樣 ”癥狀）。若臨床癥狀和體征均提示肝臟疾病進展，或有全身表現(xiàn)（如：嗜酸粒細(xì)胞增多癥，皮疹等），則立即停用塞來昔布并對患者進行臨床評估。中度肝功能受損患者(Child-Pugh B 級)應(yīng)該慎用塞來昔布，建議開始治療時使用最低推薦劑量 (見【用法用量】)。
高血壓
NSAIDs 包括塞來昔布可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心 血管事件的發(fā)生率增加。服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，噻嗪類利尿劑或髓袢利尿劑的患者服用 NSAIDs 時，可能會影響這些治療的療效。應(yīng)在開始 NSAID 治療時及整個治療過程中密切監(jiān)測血壓（BP）。
心力衰竭和水腫
昔布類和傳統(tǒng) NSAID 試驗者協(xié)作對多項隨機、對照試驗進行的薈萃分析表明，接受 COX-2 選 擇性治療的患者和接受非選擇性 NSAID 治療的患者因心力衰竭住院的人數(shù)比接受安慰劑治療的患 者增加大約兩倍。在丹麥國家登記研究對心力衰竭患者進行的研究中，使用 NSAID 治療會增加心肌梗死、因心力衰竭住院和死亡的風(fēng)險。
與其它已知能夠抑制前列腺素合成的藥物一樣，一些服用NSAIDs的患者出現(xiàn)液體潴留和水腫。 使用塞來昔布可能抑制用于治療這些疾病的多種治療藥物（如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑 制劑或血管緊張素受體拮抗劑[ARB]）的心血管療效（見【藥物相互作用】） 。
在 CLASS 研究中，服用塞來昔布 400mg 每日兩次(分別是 OA 和 RA 推薦劑量的 4 倍和 2 倍)、 布洛芬 800mg 每日三次和雙氯芬酸 75mg 每日兩次的患者第 9 個月外周水腫的 Kaplan-Meier 累積率
分別為 4.5% 、6.9%和 4.7%。避免對重度心力衰竭患者使用塞來昔布，除非預(yù)期獲益超過心力衰竭惡化的風(fēng)險。如果對重度心力衰竭患者使用了塞來昔布，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)心力衰竭惡化的體征。
因此，應(yīng)該對既往患有充血性心力衰竭或高血壓的患者進行密切監(jiān)測。塞來昔布應(yīng)慎用于有液 體潴留、心衰或者患有其它可能導(dǎo)致或加重液體潴留的疾病(包括那些正在接受利尿治療或者具有血容量減少風(fēng)險)的患者。
腎毒性和高鉀血癥
腎毒性
長期使用 NSAIDs會導(dǎo)致腎乳頭壞死和其他的腎臟損害。腎毒性也見于腎臟灌注維持中前列腺 素起代償作用的患者。在這些患者中，使用 NSAIDs會導(dǎo)致前列腺素的生成發(fā)生劑量依賴性減少， 隨之發(fā)生腎血流量減少，這將導(dǎo)致明顯的腎臟失代償。此類風(fēng)險最高的患者是腎功能受損、脫水、 血容量不足、心力衰竭、肝功能異常的患者，使用利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管 緊張素受體拮抗劑（ARB）的患者和老年患者。對于接受塞來昔布治療的此類患者應(yīng)該進行嚴(yán)密監(jiān)測。停用 NSAIDs后，通?？苫謴?fù)至治療前的狀況。

在現(xiàn)有的對照臨床研究中，尚無在進展期腎臟疾病的患者中應(yīng)用塞來昔布的資料。塞來昔布可能會加快已有腎臟疾病患者的腎功能損害的進展。
在開始塞來昔布治療前，應(yīng)糾正脫水患者或低血容量患者的容量狀態(tài)。在使用塞來昔布期間， 監(jiān)測肝腎損傷、心力衰竭、脫水或血容量不足患者的腎功能（見【藥物相互作用】） 。避免對晚期 腎臟疾病患者使用塞來昔布，除非預(yù)期獲益超過腎功能惡化的風(fēng)險。如果對晚期腎臟疾病患者使用了塞來昔布，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)腎功能惡化的體征。
高鉀血癥
據(jù)報告，使用 NSAID 治療的患者會出現(xiàn)血清鉀濃度增加（包括高鉀血癥），甚至在部分沒有腎損害的患者中也有出現(xiàn)。在腎功能正常的患者中，這些作用是低腎素-低醛固酮癥狀態(tài)所致。
過敏性反應(yīng)
塞來昔布可導(dǎo)致已知對塞來昔布過敏和不過敏患者以及阿司匹林過敏性哮喘患者出現(xiàn)過敏性 反應(yīng)。塞來昔布是一種磺胺類藥物，NSAID 和磺胺類藥物均可能在某些易感人群中引起過敏反應(yīng)，包括過敏癥狀以及危及生命或程度較輕的哮喘發(fā)作（見【禁忌】及【注意事項】） 。如果發(fā)生任何過敏性反應(yīng)，請尋求急救。
阿司匹林過敏相關(guān)的哮喘惡化
部分哮喘患者可能會患有阿司匹林過敏性哮喘，其中可能包括慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉；嚴(yán)重致 命性支氣管痙攣；和/或阿司匹林和其他 NSAID 不耐受。由于在這些阿司匹林過敏的患者中阿司匹 林和其它 NSAID 之間的交叉反應(yīng)已有報道，故塞來昔布禁忌用于此類型的阿司匹林過敏患者（見 【禁忌】） 。塞來昔布用于有既存哮喘的患者（無已知阿司匹林過敏史）時，應(yīng)監(jiān)測患者哮喘癥狀 和體征的變化。
嚴(yán)重皮膚反應(yīng)
塞來昔布治療后曾引起嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括多形性紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson 綜合征 (SJS) 、中毒性表皮壞死松解癥(TEN) 、藥疹合并嗜酸性粒細(xì)胞以及系統(tǒng)性癥狀(DRESS)以及急性全身發(fā)疹性膿包性皮病(AGEP) 。這些嚴(yán)重事件可能在毫無預(yù)兆的情況下發(fā)生，并且可能致命。
告知患者嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，且在第一次出現(xiàn)皮疹或超敏反應(yīng)的任何其他征象時應(yīng)停 用塞來昔布。塞來昔布禁用于既往對 NSAID 有嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者（見【禁忌】） 。
藥疹合并嗜酸性粒細(xì)胞以及系統(tǒng)性癥狀（ DRESS ）
已有患者服用 NSAID（例如塞來昔布）后出現(xiàn)藥疹合并嗜酸性粒細(xì)胞以及系統(tǒng)性癥狀（DRESS） 的報告。其中有一些事件為致死性或危及生命。DRESS 的典型表現(xiàn)為（但不限于）發(fā)熱、皮疹、 淋巴結(jié)病和/或面部水腫。其他臨床表現(xiàn)可能包括肝炎、腎炎、血液系統(tǒng)異常、心肌炎或肌炎。有時  DRESS 的癥狀可能類似于急性病毒感染。通常會出現(xiàn)嗜酸細(xì)胞增多癥。由于此病癥的表現(xiàn)各異， 可能累及本說明中未涵蓋的其他器官系統(tǒng)。值得注意的是，超敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)（例如發(fā)熱或淋巴  結(jié)?。┰跊]有明顯皮疹的情況下也可能出現(xiàn)。如果出現(xiàn)此類體征或癥狀，應(yīng)立即停用塞來昔布并進行患者評估。
胎兒毒性
胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合

避免對孕期約 30 周及之后的孕婦使用 NSAID ，包括塞來昔布。 NSAID（包括塞來昔布）可增加此胎齡前后胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合的風(fēng)險。
羊水過少/新生兒腎功能損害
在妊娠約 20 周或之后使用 NSAID（包括塞來昔布）可能會導(dǎo)致胎兒腎功能不全，進而導(dǎo)致 羊水過少，在某些情況下還會引起新生兒腎功能損害。平均而言，這些不良結(jié)果在治療數(shù)天至數(shù)周 后出現(xiàn)，但已有 NSAID 治療開始后 48 小時內(nèi)羊水過少的罕見報告。羊水過少通常在停止治療后 恢復(fù)，但并非絕對。長期羊水過少可能會引起并發(fā)癥，例如胎兒肢體攣縮和肺成熟延遲。一些新生兒腎功能受損的上市后病例需要進行有創(chuàng)操作，例如換血療法或透析。
如果在妊娠約 20 至 30 周期間必須進行 NSAID 治療，則應(yīng)將塞來昔布用藥限制為最短治療 時間內(nèi)使用最低有效劑量。如果塞來昔布治療時間超過 48  小時，應(yīng)考慮進行羊水超聲監(jiān)測。如果 出現(xiàn)羊水過少，應(yīng)停用塞來昔布并根據(jù)臨床情況進行隨訪（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】） 。
血液學(xué)毒性
接受 NSAID 治療的患者會出現(xiàn)貧血。這可能是隱性或顯性失血、液體潴留，或者是藥物影響 紅細(xì)胞生成（該影響尚未完全明確）所致。如果接受塞來昔布治療的患者出現(xiàn)任何貧血的癥狀或體征，監(jiān)測血紅蛋白或血細(xì)胞比容。
在對照臨床研究中，貧血的發(fā)生率在塞來昔布治療組為 0.6% ，在安慰劑組為 0.4% 。長期使用塞來昔布的患者出現(xiàn)任何貧血或失血的癥狀和體征時應(yīng)該檢查血紅蛋白和血細(xì)胞比容。
NSAID（包括塞來昔布）可能增加出血事件的風(fēng)險。并存疾病（如凝血障礙）或合用華法林、 其他抗凝藥、抗血小板藥（如阿司匹林）、血清素再攝取抑制劑(SSRI)和血清素/去甲腎上腺素再攝 取抑制劑(SNRI)可能會增加該風(fēng)險。監(jiān)測這類患者是否有出血體征（見【藥物相互作用】） 。
掩蓋炎癥和發(fā)熱
塞來昔布減輕炎癥和可能緩解發(fā)熱的藥理學(xué)特性會減弱陽性體征在診斷感染上的價值。
其他注意事項
實驗室監(jiān)測
因為嚴(yán)重的胃腸道出血、肝臟毒性和腎臟損害可在沒有任何征兆的情況下發(fā)生，須考慮對長期 使用 NSAIDs 的患者進行監(jiān)測，定期進行全血細(xì)胞計數(shù)(CBC)和血生化檢查（見【注意事項】） 。
對照臨床研究顯示，接受塞來昔布治療的患者中血尿素氮（BUN）升高的發(fā)生率高于使用安慰 劑的患者。其他在服用塞來昔布患者較安慰劑更多見的實驗室檢查異常包括低磷酸鹽血癥和 BUN 的升高。這些實驗室檢查異常也見于在這些臨床研究中接受 NSAIDs對照治療的患者中。這些異常的臨床意義尚未確定。
患者須知 ：
在開始塞來昔布治療前和治療過程中定期告知患者、家屬或其看護者以下信息。
心血管血栓事件
建議患者警惕心血管血栓事件的癥狀，包括胸痛、氣短、無力或言語含糊，并立即將任何這類 癥狀報告給醫(yī)護人員（見【注意事項】） 。
胃腸道出血、潰瘍和穿孔

應(yīng)告知患者向醫(yī)護人員報告潰瘍和出血的癥狀，包括上腹痛、消化不良、黑便、吐血。在同時 使用低劑量阿司匹林預(yù)防心臟病時，告知患者胃腸道出血的風(fēng)險增加以及胃腸道出血的癥狀和體征（見【注意事項】） 。
肝臟毒性
告知患者預(yù)示肝臟毒性反應(yīng)的癥狀和體征（如：惡心、疲勞、嗜睡、瘙癢、腹瀉、黃疸、右上 腹觸痛和“感冒樣 ”癥狀）。指示患者，如果發(fā)生這類癥狀和體征，應(yīng)停止使用塞來昔布，并尋求及時的藥物治療（見【注意事項】） 。
心力衰竭和水腫
提醒患者警惕充血性心力衰竭的癥狀，包括氣短、無法解釋的體重增加或水腫，并在出現(xiàn)此類癥狀時聯(lián)系其醫(yī)生（見【注意事項】） 。
過敏性反應(yīng)
應(yīng)告知患者過敏性反應(yīng)的體征（例如呼吸困難、顏面或喉部水腫）。指示患者在出現(xiàn)這類癥狀時立即尋求急救（見【禁忌】及【注意事項】） 。
嚴(yán)重皮膚反應(yīng)
告知患者，如果出現(xiàn)任何類型的皮疹，應(yīng)立即停止使用塞來昔布，并盡快與其醫(yī)生聯(lián)系（見【注 意事項】） 。
女性生育能力
應(yīng)告知有生育能力并計劃懷孕的女性，NSAID（包括塞來昔布）可能會導(dǎo)致可逆性的排卵延遲（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】） 。
避免同時使用多種 NSAID
告知患者不建議同時使用塞來昔布與其他 NSAID  或水楊酸鹽類藥物（如二氟尼柳、雙水楊酯）， 因為這幾乎不會增加療效但卻會增加胃腸道毒性的風(fēng)險（見【注意事項】） 及【藥物相互作用】） 。 警示患者 NSAID  可能會存在用于治療感冒、發(fā)熱或失眠的“非處方藥”中。
應(yīng)用 NSAID 和低劑量阿司匹林
告知患者不要在使用塞來昔布的同時使用低劑量的阿司匹林，除非征得其醫(yī)生的同意（見【藥 物相互作用】） 。對駕駛以及操縱機器能力的影響
未研究過塞來昔布是否會影響駕駛或操縱機器的能力，但是根據(jù)本品的藥效學(xué)屬性和總體安全性來看，塞來昔布不太可能對此有影響。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
風(fēng)險總結(jié)
使用 NSAID（包括塞來昔布）可導(dǎo)致胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合和胎兒腎功能不全，進而導(dǎo)致羊 水過少，在某些情況下還會引起新生兒腎功能損害。由于存在這些風(fēng)險，應(yīng)在妊娠約 20 至 30 周 期間限制塞來昔布用藥的劑量和持續(xù)時間，并避免在妊娠晚期（約從孕期的第 30 周開始）使用塞來昔布（見臨床注意事項、數(shù)據(jù)）。
胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合

在妊娠晚期（約從孕期的第 30  周開始）使用 NSAID（包括塞來昔布）會增加胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合的風(fēng)險。
羊水過少/新生兒腎功能損害
在妊娠約 20 周或之后使用 NSAID 可導(dǎo)致胎兒腎功能不全，進而導(dǎo)致羊水過少，在某些情況下還會引起新生兒腎功能損害。
在觀察性研究中，關(guān)于對早期或中期妊娠婦女使用 NSAID 的其他潛在胚胎-胎兒風(fēng)險的數(shù)據(jù)尚 無結(jié)論。尚不清楚指定人群出現(xiàn)重大出生缺陷和流產(chǎn)的估計背景風(fēng)險。所有妊娠均有出生缺陷、流 產(chǎn)或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險。在美國普通人群中，臨床確認(rèn)妊娠案例中的重要出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險分別為 2%至 4%和 15%至 20%。
臨床注意事項
胎兒/新生兒不良反應(yīng)
胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合：
避免對妊娠晚期（約從孕期的第 30 周開始）女性使用 NSAID，因為 NSAID（包括塞來昔布） 可能會導(dǎo)致胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合（見數(shù)據(jù)）。
羊水過少/新生兒腎功能損害：
如果在妊娠約 20 周或之后必須使用 NSAID ，則將用藥限制為最短治療時間內(nèi)使用最低有效 劑量。如果塞來昔布治療時間超過 48 小時，應(yīng)考慮使用超聲監(jiān)測是否存在羊水過少。如果出現(xiàn)羊水過少，應(yīng)停用塞來昔布并根據(jù)臨床情況進行隨訪（見數(shù)據(jù)）。
產(chǎn)程或分娩尚未在分娩或生產(chǎn)期間對塞來昔布的影響進行研究。在動物研究中， NSAID（包括塞來昔布）抑制前列腺素合成，引起分娩延遲并增加死產(chǎn)的發(fā)生率。
數(shù)據(jù)
人體數(shù)據(jù)
現(xiàn)有數(shù)據(jù)未證實是否存在與塞來昔布使用相關(guān)的發(fā)育毒性。
胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合：
據(jù)已發(fā)表的文獻報告，在妊娠晚期（約從孕期的第 30周開始）使用 NSAID可能會導(dǎo)致胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合。
羊水過少/新生兒腎功能損害：
根據(jù)已發(fā)表的研究和上市后報告，在妊娠約 20周或之后使用 NSAID可能會導(dǎo)致胎兒腎功能不  全，進而導(dǎo)致羊水過少，在某些情況下還會引起新生兒腎功能損害。這些不良結(jié)局一般在治療數(shù)天  至數(shù)周后出現(xiàn)，但也有 NSAID治療開始后 48小時內(nèi)出現(xiàn)羊水過少的罕見報告。在很多（但非全部） 病例中，羊水減少為一過性事件，且在停藥后恢復(fù)。報告母體使用 NSAID后出現(xiàn)新生兒腎功能不  全但不存在羊水過少的病例有限，其中一些是不可逆的。某些新生兒腎功能不全病例需要通過有創(chuàng)操作治療，例如換血療法或透析。
這些上市后研究和報告存在一定的方法局限性，例如缺乏對照組；關(guān)于藥物暴露的劑量、持續(xù)時間和使用時間的信息有限；是否同時使用其他藥物。這些局限性導(dǎo)致無法可靠地估計母體使用

NSAID 后產(chǎn)生胎兒和新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險。已發(fā)表的有關(guān)新生兒的安全性數(shù)據(jù)主要涉及早產(chǎn)兒，因此尚不確定目前已報告風(fēng)險在母體使用 NSAID 后的足月嬰兒中的普遍適用性。
哺乳期
風(fēng)險總結(jié)
已發(fā)表的 3 篇醫(yī)學(xué)報告中的有限數(shù)據(jù)（納入共計 12 例哺乳女性）表明乳汁中含低水平的塞來 昔布。據(jù)計算，嬰兒的平均日劑量為 10 至 40 mcg/kg/日，低于根據(jù)體重計算的兩歲幼兒治療劑量 的 1% 。關(guān)于兩例母乳喂養(yǎng)嬰兒（17 和 22 個月大）的報道表明這些嬰兒未發(fā)生任何不良事件。應(yīng) 謹(jǐn)慎給予哺乳女性塞來昔布治療。應(yīng)綜合考慮母乳喂養(yǎng)的發(fā)育和健康益處、母體對塞來昔布的臨床
需求以及塞來昔布或潛在的母體狀況對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良影響。
育齡女性和男性
不孕
女性
依據(jù)作用機理，前列腺素介導(dǎo)的非甾體抗炎藥的使用，包括塞來昔布，可能會延遲或抑制排卵， 由此在部分婦女中會出現(xiàn)可逆性的不孕。公開發(fā)表的動物研究表明，應(yīng)用前列腺素合成抑制劑可能 會擾亂排卵所需的前列腺素介導(dǎo)的卵泡破裂。在針對接受 NSAID治療的女性開展的小型研究中也 顯示出現(xiàn)可逆性的排卵延遲。對于受孕困難或查找不孕原因的婦女，考慮停用 NSAID ，包括塞來昔布。
【兒童用藥】
目前尚無關(guān)于 18 歲以下兒童應(yīng)用塞來昔布的療效和安全性的資料。
【老年用藥】
與年輕患者相比，老年患者出現(xiàn)與 NSAID 相關(guān)的嚴(yán)重心血管、胃腸道和/或腎不良反應(yīng)的風(fēng)險 更大。如果對老年患者的預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險時，先采用劑量范圍內(nèi)的最低劑量并監(jiān)測患者的不 良反應(yīng)（見【注意事項】） 。
在各臨床研究接受塞來昔布治療的全部患者中，有超過 3300 例是 65~74 歲的患者，而有約 1300 例是 75 歲以上的。老年患者和年輕患者在藥物的療效方面未見明顯的差異。在以腎小球濾過率 (GFR)，BUN 和肌酐檢測腎功能，以出血時間和血小板聚集試驗檢測血小板功能的臨床研究中，發(fā) 現(xiàn)在老年和年輕的志愿者中無差異。但是，服用其他 NSAIDs，包括選擇性 COX-2 抑制劑，老年患 者發(fā)生致命性胃腸道事件和急性腎功能衰竭的自發(fā)性上市后報告多于年輕患者。(見【注意事項】- 警告-胃腸道出血、潰瘍和穿孔)。
【藥物相互作用】
參見表 2 了解具有臨床意義的塞來昔布藥物相互作用相關(guān)信息。

表 2：具有臨床意義的塞來昔布藥物相互作用信息

【藥物過量】
急性 NSAIDs過量的癥狀通常限于困倦、嗜睡、惡心、嘔吐和上腹痛，經(jīng)支持治療后一般會緩
解。亦會有胃腸道出血。罕見的有：高血壓、急性腎衰、呼吸抑制和昏迷(見【注意事項】)。
在臨床研究中沒有服用塞來昔布過量的報告。12 例患者服用劑量高達 2400mg/天，共 10 天， 沒有引起嚴(yán)重的毒性。沒有關(guān)于以血液透析去除塞來昔布的研究資料，但由于其血漿蛋白結(jié)合率高
(＞97%) ，過量時透析療法可能無效。
過量后應(yīng)對癥處理和支持治療。沒有特效的解毒劑。患者過量服藥后 4 小時內(nèi)如無癥狀或過量 很大時(5-10 倍于推薦劑量) ，也可用藥物催吐，和／或活性炭(成人 60-100g ，兒童 1-2g/kg) ，和/或
滲透性導(dǎo)瀉等方法救治。因為蛋白結(jié)合率高，利尿、堿化尿液、血液透析或血液灌流可能無效。
【藥理毒理】
藥理作用
塞來昔布是非甾體類抗炎藥，通過抑制環(huán)氧化酶 -2（COX-2）來抑制前列腺素生成。
毒理研究
動物毒性研究 ：在幼年大鼠中觀察到伴有如附睪精子減少等繼發(fā)改變的精液囊腫、以及極輕度 至輕度曲精管擴張的發(fā)生率升高。雖然這些生殖系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)明顯與藥物治療相關(guān)，但發(fā)生率并不隨 劑量增加而增加，這些毒性反應(yīng)的嚴(yán)重程度也不隨劑量增加而加重；這提示可能是自然狀況的惡化。 未在接受塞來昔布治療的幼年/成年犬、或成年大鼠中觀察到相似的生殖系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。尚不明確這些
發(fā)現(xiàn)的臨床意義。
遺傳毒性
塞來昔布在中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞中進行的Ames試驗、在CHO細(xì)胞中進行的染色體畸變
試驗、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗中，未見有致突變作用。
生殖毒性
塞來昔布在口服劑量高達600mg/kg/日時，對雄性和雌性大鼠的生殖能力沒有損害（按AUC0-24
計，約與臨床劑量 200mg每日兩次暴露劑量的 11倍）。
兔在器官形成期口服塞來昔布150mg/kg/日（按AUC0-24計，約與臨床劑量200mg每日兩次暴露

劑量的2倍），增加了室間隔缺損（罕見事件），及胎仔變化，如肋骨融合、胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié) 畸形的發(fā)生率。大鼠口服塞來昔布≥30 mg/kg/天時（按 AUC0-24計，約為臨床劑量200mg每日兩次 暴露劑量的6倍），有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。沒有妊娠婦女應(yīng)用本品的研究。只有當(dāng)塞來昔
布對胎兒潛在的益處大于對胎兒的危害時才能在妊娠期應(yīng)用。
大鼠口服塞來昔布劑量≥50 mg/kg/日時（按 AUC0-24 計，約為臨床劑量 200mg 每日兩次暴露 劑量的 6 倍），會導(dǎo)致著床前、著床后流產(chǎn)和胚胎存活率的降低。此種作用是由于抑制前列腺素合 成所致，對生殖功能并無永久的影響，在臨床正常應(yīng)用下不會發(fā)生此類情況。目前尚無本品對動脈
導(dǎo)管閉合作用的人體研究評估資料。所以在懷孕的后 3 個月內(nèi)要避免使用本品
前列腺素在胎兒腎臟發(fā)育中也具有重要作用。在已發(fā)表的動物研究中，前列腺素合成抑制劑以
臨床相關(guān)劑量給藥時會影響腎臟發(fā)育。
大鼠口服塞來昔布劑量高達100mg/kg時（按AUC0-24計，約為臨床劑量 200mg每日兩次暴露劑
量的7倍），無證據(jù)表明其有延遲分娩和生產(chǎn)作用。本品對妊娠期婦女分娩和生產(chǎn)的影響尚不清楚。
在哺乳大鼠中進行的研究顯示塞來昔布能經(jīng)乳汁分泌，濃度和血漿濃度相似。哺乳期婦女服用 塞來昔布顯示出非常低的乳汁分泌。塞來昔布可能會對哺乳期嬰幼兒引發(fā)潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，故
應(yīng)根據(jù)藥物對母親重要性的考慮，決定是否停止哺乳或停止用藥。
致癌性
塞來昔布在大鼠口服劑量高達200mg/kg（雄性）和10mg/kg（雌性）時（按曲線下面積AUC0-24    計，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次的2-4倍相當(dāng)），或在小鼠口服劑量高達25mg/kg（雄性） 和50mg/kg（雌性）時（按AUC0-24計，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次相當(dāng)）兩年，未發(fā)現(xiàn)
有致癌作用。
【藥代動力學(xué)】
當(dāng)口服劑量不高于 200 mg 每日兩次時，塞來昔布顯示出與劑量成正比的暴露量增加；當(dāng)劑量 再增高時，這種正比關(guān)系減弱。本品在組織中廣泛分布，并具有高蛋白結(jié)合率。它主要經(jīng)由 CYP2C9
代謝，半衰期大約為 11 小時。
吸收
口服單劑量塞來昔布后約 3 小時達最高血藥濃度。在空腹?fàn)顟B(tài)下，塞來昔布劑量高至 200mg 每日兩次時，其最高血藥濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)均與劑量大致成正比；劑量再增高時，這種 正比關(guān)系減弱(見食物影響) 。 目前，尚未進行絕對生物利用度的研究。多劑量給藥后，5 天內(nèi)可達 到穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平。
表 6 是塞來昔布在一組健康受試者中的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表 6：塞來昔布在健康受試者單劑(200mg)藥代動力學(xué) 

平均(%CV)PK參數(shù)值

受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下 (n=36 ，19-52 歲)
食物影響

塞來昔布與高脂食物同服，會延遲 1 至 2 小時達最高血藥濃度，同時總體吸收(AUC)會增加 10%  到 20% 。在空腹?fàn)顟B(tài)下，劑量超過 200mg 時，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故 Cmax 和 AUC  與劑量成正比增加的關(guān)系均減弱。塞來昔布與抗酸劑(鋁劑和鎂劑)同服，其血藥濃度會降低，Cmax   下降 37%而 AUC 下降 10%。塞來昔布劑量高至 200mg 每日兩次時，服藥時間不受進食時間的影響。
高劑量 400mg 每日兩次時應(yīng)與食物同服以增加吸收。健康受試者服用塞來昔布膠囊與服用塞來昔布膠囊內(nèi)容物混合蘋果泥的整體系統(tǒng)暴露(AUC)相同。塞來昔布膠囊內(nèi)容物與蘋果泥混合后服用，Cmax 、Tmax 和 T1/2 均無明顯改變。
分布
健康受試者在治療劑量下，塞來昔布的血漿蛋白結(jié)合高，可達 97%。體外研究顯示塞來昔布主 要與白蛋白結(jié)合，其次與α 1 酸糖蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平時表觀分布容積(Vss/F)為 400L，提示塞來昔布在組織中廣泛分布。塞來昔布并不優(yōu)先與紅細(xì)胞結(jié)合。
清除
代謝
塞來昔布主要經(jīng)細(xì)胞色素 P450 2C9 代謝。已證實其在人體血漿中的三種代謝產(chǎn)物，醇、相應(yīng) 的羧基酸和其葡糖苷酸結(jié)合物。這些代謝產(chǎn)物沒有抑制 COX- 1 或 COX-2 的活性。根據(jù)病史在已知 或懷疑有 P450 2C9 代謝酶缺乏的患者，應(yīng)慎用塞來昔布，因為代謝清除的減低會導(dǎo)致塞來昔布的
血藥濃度異常增高。
排泄
塞來昔布的清除主要通過肝臟進行代謝，僅有少于 3%劑量的藥物以原型從尿和糞中排出。服 用單劑同位素標(biāo)記的藥物后，57%從糞中排出，27%從尿中排出。尿和糞中排出的絕大多數(shù)代謝產(chǎn) 物是羧基酸(劑量的 73%) ，少量的葡糖苷酸從尿中排出。由于藥物溶解度低使吸收過程延長，導(dǎo)致 藥物半衰期(t1/2)差異較大?？崭骨闆r下，有效半衰期約為 11 小時。表觀血漿清除率(CL/F)約為500ml/min。
特殊人群
老年人
在老年人群(大于 65 歲)中，塞來昔布的 Cmax 和 AUC 較年輕人群分別增加 40%和 50%。老年女 性中塞來昔布的 Cmax 和 AUC 比老年男性高，但這種增高最主要與老年女性體重較低相關(guān)。老年人 群中，一般不需要對塞來昔布的劑量進行調(diào)整。然而對體重低于 50 kg 的患者，開始治療時建議使
用最低推薦劑量。
兒童
塞來昔布沒有在 18 歲以下人群中進行過臨床研究。
人種
多項藥代動力學(xué)研究的薈萃分析提示：與白種人相比，黑種人中塞來昔布的 AUC 大約增加40% 。其原因和由此產(chǎn)生的臨床意義尚不明確。
肝功能受損
在輕度肝功能損害(Child-Pugh Class A)患者和中度肝功能損害(Child-Pugh Class B)患者中進行的藥代動力學(xué)研究表明：塞來昔布的穩(wěn)態(tài) AUC 較健康受試者分別增高為 40%和 180%。故在中度肝

功能損害(Child-Pugh Class B)的患者中，塞來昔布每日推薦劑量應(yīng)減少約 50% 。未在重度肝功能損 害的患者中進行有關(guān)研究。不推薦在重度肝功能損害的患者中使用塞來昔布 (見【用法用量】)。
腎功能受損一項交叉設(shè)計的研究顯示：在慢性腎功能不全的患者(腎小球濾過率(GFR)35-60ml/min)中，塞 來昔布的 AUC 較腎功能正常者減少約 40% 。沒有發(fā)現(xiàn) GFR 和塞來昔布清除之間存在明顯的相關(guān)。 未在嚴(yán)重腎功能不全的患者中進行有關(guān)研究。與其他 NSAIDs相似，不推薦在嚴(yán)重腎功能不全的患者中使用塞來昔布(見【注意事項】-警告)。
藥物相互作用研究
體外研究顯示：塞來昔布不是細(xì)胞色素 P450 2C9 、2C19 或 3A4 的抑制劑。
體內(nèi)研究顯示如下結(jié)果：
阿司匹林
當(dāng)與阿司匹林合用時，NSAID 的蛋白結(jié)合率降低，但游離的 NSAID 的清除率不變。尚未明確 此相互作用的臨床意義。參見表 2 了解 NSAID 與阿司匹林具有臨床意義的藥物相互作用（見【藥 物相互作用】） 。
鋰
在健康受試者中進行的研究表明：同時服用鋰 450 mg 每日兩次和塞來昔布 200 mg 每日兩次的 受試者中，平均鋰穩(wěn)態(tài)血漿濃度較單用鋰的受試者升高了約 17%（見【藥物相互作用】） 。
氟康唑
同時服用氟康唑 200 mg 每日一次，塞來昔布的血藥濃度升高兩倍。這是由于塞來昔布經(jīng) P450 2C9 的代謝被氟康唑抑制（見【藥物相互作用】） 。
其他藥物
體內(nèi)試驗研究了塞來昔布與格列本脲、酮康唑（見【藥物相互作用】） 、苯妥英和甲苯磺丁脲 的藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)的影響。未發(fā)現(xiàn)有臨床上重要的藥物相互作用。
【貯藏】室溫，密閉保存。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH12542022
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【藥品上市許可持有人】
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